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有济说 | 肿瘤靶向荧光造影剂的临床前药效评价考量

肿瘤靶向荧光造影剂(Targeted Tumor Fluorescent Contrast Agents)是一种能够实现分子水平精准成像的新型显影工具。除了在手术室中发挥实时可视化作用,指导医生精准切除肿瘤组织外,还广泛应用于术前定性诊断、淋巴结转移状态评估以及术后复发监测。通过增强肿瘤组织与正常组织的对比度,该技术为肿瘤的早期发现、精准分期及个体化治疗提供了全方位的影像学支持。


肿瘤靶向荧光造影剂是当前精准医疗领域的研究热点,根据其作用机制可分为三类:


  • 被动靶向荧光造影剂:利用内皮系统或者肿瘤组织的高渗透性及长滞留效应使荧光造影剂被动聚集在肝或肿瘤等组织,此类造影剂机制简单,但特异性较低,背景信号高。
  • 主动靶向荧光造影剂:造影剂与特异性配体相偶联,通过配体与肿瘤细胞上特异的受体相结合,选择性的将荧光造影剂输送至肿瘤组织,这类造影剂特异性高,是研发主流。
  • 激活靶向型荧光造影剂:利用肿瘤组织特殊微环境,如酸性pH、缺氧等条件下,被激活而发出增强的信号,达到肿瘤部位特异性成像的效果,此类造影剂信噪比极高。






一、肿瘤靶向荧光造影剂的研究进展


目前,全球肿瘤靶向荧光造影剂正处于从“临床前探索”向“临床转化”的关键跨越期。虽然传统非靶向探针(如ICG)已广泛应用,然而其在肿瘤特异性识别方面的局限性推动了靶向探针的研发,新一代靶向探针通过结合特定受体(如PSMA、FRα),实现了对肿瘤组织的精准点亮。目前已上市的荧光造影剂有ICG、5-氨基乙酰丙酸、氨基酮戊酸己酯和Cytalux,其中Cytalux是首个获批的靶向荧光造影剂,被批准用于卵巢癌、肺癌手术。除此之外,还有约50款肿瘤靶向荧光造影剂处于临床或临床前研发阶段。

目前,肿瘤靶向性造影剂无论是在肿瘤检测还是荧光导航手术中都成为一种重要技术手段。但临床可供选择的肿瘤靶向造影剂却寥寥无几。因此,开发安全性能高、特异性好的荧光造影剂对肿瘤早期诊断和精准切除具有重要的意义。有济医药在肿瘤靶向荧光造影剂评价方面拥有丰富的项目经验,已开展多个筛选和IND项目,并助力1款肿瘤靶向荧光造影剂获得中美双报。





二、临床前药效评价考量点


有济医药已成功搭建了完善的肿瘤靶向造影剂非临床药效学研究平台。该平台不仅整合了全面的体外分析体系,更在体内评价领域积累了丰富的实操经验,致力于为新型造影剂提供精准、高效的临床前有效性评价服务。

1.体外药效评价

对于具有靶向性的肿瘤荧光造影剂,体外试验包括:
  • 亲和力检测:考察药物与靶点的结合能力及特异性;
  • 动物种属选择:考察药物的相关动物种属,为药代、毒理选择相关动物种属提供科学依据。

如以下案例所示,与正常细胞相比,随着造影剂浓度的增加,肿瘤细胞的荧光强度逐渐增强;随着时间的延长,肿瘤细胞对靶向荧光造影剂表现出更长的滞留性,从而更易区分正常细胞和肿瘤细胞。

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图1. 造影剂亲和力和滞留性试验

2.体内药效评价

针对肿瘤靶向荧光造影剂的体内评价,核心在于验证其在复杂生物环境下的特异性识别能力与高灵敏度检测水平。基于小动物活体成像技术,我们构建了一套涵盖模型选择、剂量探索及时间动力学分析的全流程评价体系。关键评价指标包括:

  • 起效时间:判定靶向结合速度
  • 达峰时间:确定最佳成像时刻
  • 峰值强度:衡量摄取总量
  • 持续时间:评估清除速率

如下图所示,荷瘤鼠给药后,设计不同时间点进行小动物活体成像(荧光成像,Fluorescence Imaging, FLI),小鼠整体的荧光强度随着时间的推移逐渐下降,信噪比(肿瘤部位荧光强度与背景比值)在8 h时达到最佳,提示给药后8 h是特异性区分肿瘤与正常组织的最优时间点。除此之外,试验终点,进行组织器官荧光成像,比较不同组织器官与肿瘤组织的信噪比。

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图2. 体内药效试验设计

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图3. 荷瘤鼠给药后荧光强度变化和信噪比检测





三、有济医药肿瘤药效平台介绍


有济医药依托完善的体外生物学活性评价体系与丰富的体内模型库,致力于为创新药物提供从临床前到临床转化的全方位支持。我们不仅拥有覆盖小分子、抗体、核酸等多类药物的技术能力,更通过“Case by Case”的定制化策略,助力客户高效推进研发进程。肿瘤药效平台目前已服务将近200个客户,承接了数百个项目,有16个项目获得临床批件。

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